Бензодиазепины редко используют в качестве единственного препарата для внутривенной индукции, но часто применяют для премедикации, как дополнение к индукции или для седации. Наиболее важные препараты бензодиазепиновой группы содержат 5-арильную замещающую группу и 1,4-диазепиновое кольцо. 5-арильное кольцо значительно усиливает активность вещества.
Особенный интерес из этой группы препаратов представляют диазепам, лоразепам и мидазолам. Диазепам и лоразепам структурно сходны, в то время как мидазолам состоит из имидазольного кольца, соединенного в положении R1 и R2. И диазепам, и лоразепам нерастворимы в воде, поэтому нуждаются в добавлении растворителей, в то время как имидазольное кольцо обеспечивает растворимость мидазолама.
Неионизированные формы бензодиазепинов имеют высокий коэффициент распределения жир:вода. Они полностью абсорбируются после перорального назначения. Время до достижения пиковой концентрации в плазме крови составляет от 30 минут до 8 часов. За исключением лоразепама, большинство бензодиазепинов абсорбируются неравномерно после внутримышечного введения.
Бензодиазепины являются жирорастворимыми веществами, они связываются с белками, что является важной детерминантой, определяющей длительность действия после однократного внутривенного введения. Диазепам и другие жирорастворимые бензодиазепины подвергаются энтерогепатической циркуляции. Длительность действия составляет от 2–5 часов у мидазолама до 6–24 часов у лоразепама и 24–48 часов у диазепама, нитразепама. Длительно действующие вещества метаболизируются в печени с участием микросомальных оксигеназных ферментных систем. Применение циметидина пролонгирует действие бензодиазепинов, но ранитидин не влияет на метаболизм препаратов этой группы. Многие метаболиты бензодиазепинов, например, дисметилдиазепам, являются фармакологически активными, удлиняют клинические свойства лекарственного вещества и удлиняют период полураспада. Препараты с короткой и средней продолжительностью действия инактивируются путем глюкуронирования и затем элиминируются почками. Поэтому для пожилых пациентов и больных с заболеваниями печени более предпочтительны бензодиазепины со средним и коротким сроком действия.
Механизм действия бензодиазепинов связан с потенцированием нейронального торможения опосредованно через γ-аминомаслянную кислоту (ГАМК). Связь бензодиазепинов с ГАМК рецепторами имеет высокое сродство, насыщаемость и стереоспецифичность. Распределение препаратов относительно повышения аффинности к рецепторам: диазепам, мидозалам и лоразепам. От количества занятых рецепторов зависят клинические проявления бензодиазепинов. Например, если занято 20% рецепторов, развивается анксиолитический эффект, 20–50% – седативный, 60% и более – утрата сознания.
Диазепам нерастворим в воде и поэтому в коммерческих условиях приготовлен в органическом растворителе. рН раствора 6,2–6,9. Клиренс диазепама зависит от метаболизма в печени и удаления активных метаболитов. На следующем этапе образуются неактивные водорастворимые соединения в реакциях конъюгации.
Мидазолам является водорастворимым веществом и имеет рН-зависимое открывание бензодиазепинового кольца при рН менее 4,0. При физиологическом рН кольцо закрыто и в таком состоянии повышается растворимость в жирах. Мидазолам можно назначать внутримышечно или перорально. Мидазолам в большей степени связан с белками, чем диазепам, и поэтому имдазольное кольцо имеет более высокий печеночный метаболизм. Метаболизм происходит в результате процессов окисления и конъюгации с образованием водорастворимого глюкуронида, который затем выводится почками.
Клинические свойства
После введения бензодиазепины вызывают антеретроградную амнезию, что делает их пригодными для премедикации или в комплексе с препаратами для индукции. Препараты обладают противосудорожной активностью и могут использоваться для купирования эпистатуса (диазепам). Но развитие толерантности ограничивает их использование при длительной терапии судорожного синдрома.
Бензодиазепины не имеют анальгетических свойств, но усиливают действие наркотических препаратов и анестетиков. Они угнетают дыхание и ответную реакцию на гипоксию и гиперкапнию. Препараты бензодиазепинового ряда имеют минимальный кардиодепрессивный эффект. Применение бензодиазепинов с пропофолом или тиопенталом натрия позволяет уменьшить дозы последних и свети к минимуму их кардиодепрссивный эффект.
Эффект бензодиазепинов может быть купирован их антагонистом флумазенилом. Структурно он напоминает мидазолам.
Необходимо с осторожностью относится к длительному применению бензодиазепинов, т.к. они могут вызывать синдром отмены.
к.м.н. Танцюра Л.Д.